TNIK 抑制剂：从 AI 靶点发现到临床前与 I 期证据

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本页翻译完整摘要与 Discussion 的最后一段，另附独立编者注和术语表。未翻译其余主文、方法、图表或补充材料，不应称作“全文中文版”。原作于 2024 年 3 月 8 日上线，编入 2025 年第 43 卷，63–75 页；两种年份指向同一篇论文。

摘要中译

特发性肺纤维化（IPF）是一种侵袭性强、死亡率高的间质性肺病。针对 IPF 提出的潜在药物靶点，尚未成功转化为临床层面的有效治疗。我们利用预测型人工智能（AI）方法，识别出 TRAF2 与 NCK 相互作用激酶（TNIK）这一抗纤维化靶点。

通过 AI 驱动的方法，我们开发了 TNIK 小分子抑制剂 INS018_055。该化合物具有良好的类药性质；经口服、吸入或局部给药，在体内不同器官中表现出抗纤维化活性。除了抗纤维化作用，INS018_055 还具有抗炎作用，后者在多项体内研究中得到验证。

在一项纳入 78 名健康参与者的随机、双盲、安慰剂对照 I 期临床试验（NCT05154240）中，其安全性、耐受性和药代动力学得到了验证。另一项在中国开展的 I 期试验 CTR20221542，也显示出相近的安全性与药代动力学特征。

从靶点发现到确定临床前候选化合物，这项工作大约用了 18 个月，展示了我们由生成式 AI 驱动的药物发现流程的能力。

译注：本节“我们”指原文作者。关于“验证”与“能力”的表述保留作者原意，不是本站对疗效或平台表现的独立认证。

Discussion 末段中译

总而言之，这项由生成式 AI 赋能的研究，旨在为纤维化相关疾病开发更好的化合物；研究提供了证据，表明生成式 AI 平台能够以较高的时间效率，产生具有强效抗纤维化活性的靶点特异性药物。INS018_055 在新西兰和中国开展的两项 I 期试验中，均表现出良好的耐受性和有利的药代动力学特征；针对 IPF 患者的 IIa 期试验当时正在进行。我们认为，这项研究凸显了 AI 赋能药物发现方法的优势，这些方法可能为药物发现带来革命性变化。

译注：原文末段含有作者对未来的判断，并非已经证实的行业结果。“当时正在进行”对应论文写作时的状态；后续试验结果另见本站的 2025 年临床试验导读。

四个容易混在一起的概念

TNIK · 靶点

一种激酶。识别出值得研究的靶点，不等于已经证明抑制它能给患者带来净获益。

INS018_055 · 候选化合物

本文研究的小分子抑制剂。候选化合物的产生，是药物研发的一个阶段，不是完成药品获批。

Preclinical candidate nomination · 确定临床前候选化合物

摘要中“约 18 个月”的终点。不能将其改写成“18 个月完成临床开发”。

Pharmacokinetics / PK · 药代动力学

研究药物进入人体后浓度如何随时间变化。合适的暴露与耐受性，是继续开发的依据，但本身不是患者疗效的证明。

编者注：怎样读这条证据链

以下是 AI 辅助整理的独立阅读注，不属于原文翻译，尚待 Elvis Han Cui 审阅。

• 先辨认受试者。 摘要中 78 人的 I 期试验纳入的是健康参与者，不能把这部分数据直接当作 IPF 患者疗效证据。
• 把动物结果留在动物层面。 多器官体内抗纤维化活性值得研究，但跨物种转化仍需人体试验。实验模型中的功能改善与患者长期结局不同。
• 不要省掉作者自己的限制。 Discussion 明确提出，仍需 II、III 期临床试验进一步评估。这一限定应与积极的摘要结论一起读。
• 一个成功案例不等于平台的平均优势。 若要评估 AI 流程是否更快、更好，应怎样定义起点、终点、失败项目和对照流程？这是进一步的研究问题，而非本文已完成的随机比较。

来源、许可与变更

原作：Feng Ren、Alex Aliper、Jian Chen 等，A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models。Nature Biotechnology 43, 63–75 (2025)。DOI：10.1038/s41587-024-02143-0。

© The Author(s) 2024。原文采用 Creative Commons Attribution 4.0（CC BY 4.0），许可文字见出版方 PDF 第 75 页。该许可允许在恰当署名、链接许可并标明改动的前提下翻译与分享；不据此推定原文另行标注的第三方素材也可改编。

本阅读稿于 2026-09-18 新增：摘要中译、Discussion 末段中译、中文分段、术语解释和独立编者注。翻译与整理使用 AI 辅助，未经原作者审定；本页新增译注亦按 CC BY 4.0 提供。未复用图表、照片或出版方版式。研究内容以原文为准。